Le rotavirus est une cause majeure de diarrhée et de vomissements, en particulier chez les enfants. L’infection à rotavirus entraîne toujours plus de 200.000 décès par an dans le monde. Le virus déclenche la maladie en infectant un petit groupe d’entérocytes dans l'intestin qui envoie des signaux perturbant le fonctionnement des cellules voisines non infectées pour déclencher une maladie plus sévère. Jusque-là cette voie de signalisation était restée un mystère. En la décryptant, dans la revue Science, ces gastroentérologues et virologues du Baylor College of Medicine désignent une nouvelle cible et de nouveaux traitements, dont certains sont déjà en cours de tests précliniques.
L’équipe de Houston montre que les cellules infectées par le rotavirus libèrent des molécules de signalisation, l'adénosine diphosphate (ADP), qui se lie au récepteur cellulaire P2Y1 sur les cellules voisines. L'activation de P2Y1 par l'ADP entraîne des signaux appelés « ondes calciques intercellulaires » dans ces cellules non infectées. Cette découverte suggère que des médicaments ciblant P2Y1 puissent être repositionnés -à condition de démontrer leur sécurité chez les enfants- pour traiter la diarrhée causée le rotavirus.
En effet, l’étude montre également, sur une souris modèle d’infection à rotavirus, qu’empêcher la liaison de l'ADP à son récepteur réduit considérablement la gravité de la diarrhée. Cibler l’enzyme P2Y1 semble donc une stratégie efficace pour contrôler la diarrhée virale, y compris chez l’Homme.
Une nouvelle signalisation impliquée dans l’apparition des symptômes sévères du rotavirus
Ces conclusions sont issues de différentes expériences, in vitro sur des lignées de cellules de rein de singe couramment utilisée pour étudier le rotavirus, sur des cultures d’entérocytes intestinaux humains et in vivo, sur des souris modèles d'infection à rotavirus et de diarrhée. « Avec ces 3 modèles d’étude, nous observons des preuves similaires de cette signalisation des cellules infectées par le rotavirus aux cellules non infectées avec l'intervention de l’ADP, et confirmons que cette signalisation contribue à la gravité de la maladie », explique le co-auteur, le Dr Chang-Graham.
Des ondes calciques intercellulaires : le processus mis à jour est le suivant : les cellules infectées par le rotavirus envoient des signaux calciques aberrants que les chercheurs visualisent avec des techniques d’imagerie de pointe. Ces ondes calciques intercellulaires qui rayonnent à partir des cellules infectées déclenchent les symptômes sévères, dont la diarrhée, explique l’auteur principal, le Dr Joseph Hyser, professeur de virologie et de microbiologie à Baylor : « La signalisation du calcium était déjà connue pour être associée à différents aspects de l'infection à rotavirus, nos travaux révèlent la nature dynamique de ces altérations de signalisation ».
Toutes les cellules s’y mettent : les scientifiques observent que sous l’impulsion d’ADP, ce ne sont pas seulement les cellules infectées par le virus qui pratiquent cette signalisation dynamique du calcium, mais aussi les cellules non infectées adjacentes qui se coordonnent progressivement avec les cellules infectées. C’est ce mécanisme « contagieux » qui est décrit comme des ondes de calcium intercellulaires.
Mais comment ADP entraîne-t-elle la diarrhée ? De précédentes études avaient déjà impliqué ADP dans le développement de l'infection à rotavirus, mettant en lumière son rôle clé de déclencheur et facilitateur pour de multiples facteurs impliqués dans la diarrhée sévère et les vomissements associés au rotavirus. En particulier, la signalisation de l'ADP augmente l'expression de la cytokine inflammatoire IL1-alpha et la sécrétion de sérotonine, un inducteur de la diarrhée. La signalisation ADP augmente également l'expression d'enzymes qui produisent la prostaglandine et l'oxyde nitrique.
Couper la signalisation ADP et des ondes de calcium intercellulaires réduit la production des composés nocifs décrits ci-dessus. Ainsi, l'inhibition du récepteur P2Y1, activé par l’ADP réduit considérablement les symptômes et bloque la capacité du rotavirus à atteindre les cellules autres que celles qu'il infecte directement.
Il s'agit du premier virus identifié pour activer les ondes calciques intercellulaires médiées par l'ADP.
Il est clair que cette voie de signalisation qui aboutit à la diarrhée parfois mortelle associée au rotavirus, constitue une cible très prometteuse. D’autant que certains médicaments ciblant le P2Y1 sont actuellement en cours de tests précliniques et pourraient être repositionnés, sous conditions de sécurité, pour traiter la diarrhée.
Source: Science 20 Nov 2020 DOI: 10.1126/science.abc3621 Rotavirus induces intercellular calcium waves through ADP signaling
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