De nouvelles cibles vinnent d'être identifiées dans la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD : non-alcoholic fatty liver disease) par cette équipe de la Mount Sinai School of Medicine (New York). L’étude, in vitro et in vivo, publiée dans la revue Science Translational Medicine, identifie 68 paires de protéines cibles, décrypte le processus de fibrose et suggère qu'un médicament anticancéreux existant pourrait être efficace contre cette maladie insidieuse dont la prévalence accuse une forte hausse ces 10 dernières années.
Caractérisée par l'accumulation de graisse dans le foie et souvent associée au diabète de type 2, à l'hypertension et à des lipides sanguins élevés, la NAFLD est devenue une menace mondiale. On estime que dans les pays riches, 30 à 40 % des adultes sont touchés, environ 20 % de ces patients présentant un stade plus avancé appelé stéatohépatite non alcoolique, ou NASH, une condition caractérisée par une inflammation du foie et pouvant évoluer vers une fibrose avancée (cirrhose) et vers une insuffisance hépatique. La NASH est également une cause de cancer du foie. Causées par l'accumulation de cicatrices, de nombreuses équipes travaillent à la recherche d’un moyen de bloquer la fibrose pour prévenir ces complications hépatiques.
Une nouvelle classe de médicaments contre la fibrose
A l’aide de technologies avancées dont le séquençage mononucléaire et l’imagerie en 3D, cette recherche menée sur des prélèvement de tissus hépatiques humains prélevés chez 9 patients atteints de stéatohépatite non alcoolique et sur la souris, permet pour la première fois, de caractériser les principales cellules hépatiques productrices de cicatrices ou fibrose du foie. Ces analyses identifient un nombre partagé de 68 paires de cibles possibles pour les 2 recherches, in vitro et in vivo.
Ces nouvelles données suggèrent aussi qu’un candidat médicament pourrait être efficace dans le traitement de stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD). Il s’agit d’un médicament anticancéreux qui cible l’une des paires de protéines identifiée.
Un réseau de communication de cellule à cellule entraînant des cicatrices
C’est en substance la découverte de l’équipe de l’Icahn School, un réseau cellulaire qui induit la fibrose au fur et à mesure que la maladie du foie progresse. L'auteur principal, le Dr Scott L. Friedman, professeur de médecine et chef du Département des maladies du foie à l’Icahn School explique : «En combinant cette nouvelle approche d'imagerie du foie en 3 D et l’analyse de l'expression génique dans les cellules hépatiques, nous obtenons un aperçu de la façon dont ces cellules génèrent des cicatrices à mesure que la maladie du foie progresse vers les stades avancés » : les cellules stellaires ou cellules étoilées hépatiques étoilées développent un réseau dense, ou maillage, qui favorise ces 68 paires d'interaction de 2 protéines, uniques et jusque-là non identifiées.
Une paire de protéines, NTF3-NTRK3 particulièrement impliquée : une molécule déjà développée pour bloquer NTRK3 dans les cancers humains apparaît un médicament candidat prometteur pour lutter contre la fibrose hépatique.
Les chercheurs émettent l'hypothèse que ces réseaux de communication entre les cellules évoluent au fur et à mesure que la maladie progresse, de sorte que certains médicaments pourraient être plus efficaces plus tôt et d'autres à des stades plus avancés. Et le même médicament pourrait ne pas fonctionner à tous les stades de la maladie. Actuellement, l’équipe travaille à optimiser les inhibiteurs de NTRK3 pour le traitement de la fibrose hépatique.
Ensuite, tous les candidats seront criblés à l’aide d’un système de culture cellulaire, puis testés sur des modèles précliniques de maladie hépatique, avec l’espoir de développement de nouveaux traitements efficaces à bloquer la stéatose hépatique.
Source: Science Translational Medicine 4 Jan, 2023 DOI: 10.1126/scitranslmed.add3949 An autocrine signaling circuit in hepatic stellate cells underlies advanced fibrosis in non-alcoholic steatohepatitis
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