La fibrose hépatique est en cause dans de nombreuses maladies du foie, de l'hépatite à la stéatohépatite ou maladie du foie gras non alcoolique. La découverte de cette molécule qui pourrait être à l'origine de la fibrose hépatique, ouvre ainsi la voie à un traitement possible pour de nombreuses maladies dont un type fréquent de cancer du foie, disposant de peu d’options de traitement. Ces travaux, menés sur la souris modèle de fibrose hépatique, viennent d’être publiés dans la revue Nature Communications.
Le foie est un organe clé pour le métabolisme des substances que nous ingérons, que ce soit la nourriture, l'alcool et autres substances. Lorsque le foie fonctionne mal, en raison notamment d’une fibrose ou dérégulation de la cicatrisation, les conséquences de ce dysfonctionnement peuvent être mortelles. Ainsi, la fibrose hépatique est un prédicteur puissant de mortalité à long terme chez les patients atteints de stéatose hépatique non alcoolique. « De nombreux patients présentant ces cicatrices hépatiques avancées, causées par l'obésité, le diabète et leurs comorbidités meurent de maladie du foie ».
La voie des cellules des voies biliaires
De nombreuses équipes étudient les causes profondes de la fibrose hépatique dans l'espoir d'identifier des cibles thérapeutiques. L’équipe de l’Université du Michigan s’attaque ici aux cellules des voies biliaires qui sont endommagées dans la fibrose hépatique. L’auteur principal, le Dr Liangyou Rui, professeur de physiologie explique : « Le foie doit constamment régénérer de nouvelles cellules des voies biliaires, qui deviennent parfois dysfonctionnelles et provoquent cette inflammation et ces cicatrices ».
La réaction ductulaire désigne cette prolifération excessive des cellules des voies biliaires et les patients présentant cette réaction développent plus de complications de la maladie hépatiques et ont en général de moins bons résultats.
Une molécule clé, « NIK », apparaît excessivement activée dans les cellules des voies biliaires défectueuses. Lorsque les chercheurs éteignent le gène NIK à l'intérieur des cellules des voies biliaires d’une souris modèle de fibrose hépatique, la maladie du foie s’en trouve inversée. Les inhibiteurs de NIK, des molécules capables de bloquer l'action de NIK, permettent ainsi de traiter la maladie du foie.
- Dans des circonstances normales, NIK favorise la régénération des cellules des voies biliaires en réponse aux différentes substances toxiques auxquelles le foie est exposé dans l'exercice normal de ses fonctions. Cependant, certains virus, médicaments ou autres expositions peuvent détourner cette fonction réparatrice normale et induire cette prolifération cellulaire excessive ainsi que la sécrétion de médiateurs inflammatoires qui entraînent les cicatrices.
Cette découverte constitue donc une étape importante pour le développement de nouveaux traitements, des inhibiteurs de NIK capables de désactiver ce processus excessif de cicatrisation. Les résultats vont également contribuer au développement d’une nouvelle thérapie pour le cholangiocarcinome, un cancer du foie aux options de traitement très limitées.
Source: Nature Communications 27 Sept, 2022 DOI: 10.1038/s41467-022-32575-8 Biliary NIK promotes ductular reaction and liver injury and fibrosis in mice
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