Cette étude menée à l’Université de Pittsburgh confirme l’effet colossal des bactéries intestinales sur la réponse à l’immunothérapie du mélanome. En pratique, les chercheurs expliquent, dans la revue Cell, comment l'alimentation et les probiotiques peuvent optimiser l’efficacité immunothérapeutique. Ces données appellent ainsi à moduler le microbiome intestinal pour accroître la réponse au traitement.
L’équipe américaine montre, chez les souris atteintes de mélanome, que les bactéries probiotiques voyagent de l'intestin et s'établissent dans les tumeurs, où elles vont stimuler directement les cellules immunitaires et accroître ainsi l’efficacité de l'immunothérapie. L'étude révèle en particulier qu’une bactérie, Lactobacillus reuteri stimule les cellules T anticancéreuses en sécrétant un composé appelé indole-3-aldéhyde, ou I3A.
Lactobacillus reuteri, I3A et T cells
L’étude : les chercheurs ont administré aux souris un régime alimentaire riche en tryptophane, un acide aminé – que les bactéries convertissent en I3A -. Ils constatent alors que les médicaments d'immunothérapie ont un effet plus important de réduction de la taille de la tumeur et de prolongation de la survie.
« Nous savions que les microbes intestinaux influencent la réponse immunothérapeutique, mais il y avait encore de grandes questions sur leur mode d’action. Agissent-ils à partir de l'intestin ou doivent-ils être sur le site de la tumeur ? ».
L’étude, menée par le Dr Marlies Meisel, professeur d'immunologie de la Pitt's School of Medicine et membre du programme d'immunothérapie du cancer (CIIP) du Hillman Cancer Center est ainsi la première à montrer que les bactéries administrées par voie orale augmentent l'efficacité de l'immunothérapie contre le cancer en se déplaçant de l’intestin et vers les tumeurs où elles ont un impact direct sur les cellules immunitaires de la tumeur.
- Lorsque les scientifiques donnent L. reuteri, une bactérie qui fait souvent partie des probiotiques disponibles dans le commerce, à des souris exemptes de germes et modèles de mélanome, ils observent en effet que les bactéries se déplacent de l'intestin vers les tumeurs, où elles s'établissent et persistent dans le temps ;
- par rapport aux souris témoins qui n'ont pas reçu de bactéries, celles qui ont reçu L. reuteri ont plus de lymphocytes T CD8 ou killers plus puissants au site de la tumeur, les tumeurs ont diminué davantage et ces souris ont survécu plus longtemps ;
- les effets de L. reuteri ne se limitent pas au mélanome : toujours chez des souris modèles, cette fois d'adénocarcinome, de fibrosarcome et de cancer du sein, la bactérie se déplace vers les tumeurs au-delà de l'intestin et réduit considérablement la croissance du cancer ;
- L. reuteri stimule l'immunité dans les tumeurs en produisant de l'I3A, qui active un récepteur dans les cellules CD8. Bien que le récepteur se trouve dans presque toutes les cellules du corps, I3A agit spécifiquement sur les cellules CD8 pour améliorer leurs capacités à tuer le cancer ;
- lorsque les chercheurs suppriment le récepteur au sein de ces cellules, la bactérie perd son activité antitumorale, ce qui montre que l'effet est bien dépendant de ce récepteur dans les lymphocytes T CD8 ;
- ainsi à l’aide d’une souche génétiquement modifiée de L. reuteri qui ne peut pas produire d'I3A, les scientifiques démontrent que ce composé est essentiel pour cet effet d’amélioration de l'immunité antitumorale et de suppression des tumeurs ;
- enfin, les patients qui répondent bien à l'immunothérapie ont des niveaux élevés d'I3A ;
- ces niveaux plus élevés d'I3A avant le traitement sont également associés à de meilleures chances de survie.
Quel processus ? L. reuteri a besoin de tryptophane – un acide aminé présent dans des aliments tels que le poulet, le soja, la farine d'avoine, les noix et les graines – pour fabriquer de l'I3A. Lorsque les souris modèles de mélanome mangent un régime riche en tryptophane, les tumeurs se développent plus lentement et les souris vivent plus longtemps que les souris témoins nourries avec un régime pauvre en tryptophane. Une alimentation riche en tryptophane améliore également l’efficacité de l'immunothérapie.
Le microbiome intestinal est donc un facteur important de succès de l'immunothérapie : certaines bactéries vont aider le système immunitaire à reconnaître et à tuer les cellules cancéreuses. De précédentes études ont d’ailleurs déjà suggéré ce lien entre les suppléments probiotiques et la réponse immunothérapeutique chez les patients atteints de mélanome.
Vers un probiotique anticancéreux ? Dans ce cas précis, c’est l'I3A libéré par L. reuteri dans la tumeur qui permet d’améliorer la réponse immunothérapeutique alors que la présence de L. reuteri dans l'intestin était insuffisante pour obtenir cet effet antitumoral. L’I3A pourrait donc jouer un rôle dans la réponse humaine à l'immunothérapie. Tout comme le tryptophane : sous réserve de recherches supplémentaires, un régime riche en tryptophane pourrait influencer les résultats chez les patients atteints de cancer.
Vers un nouveau biomarqueur ? Il pourrait en effet être possible d'utiliser les niveaux d'I3A comme biomarqueur pour prédire quels patients sont susceptibles de répondre à l'immunothérapie.
Source: Cell 6 April, 2023 DOI : 10.1016/j.cell.2023.03.011 Dietary tryptophan metabolite released by intratumoral Lactobacillus reuteri facilitates immune checkpoint inhibitor treatment
