Notre microbiote intestinal est capable de différencier l'agent pathogène et l’agent commensal pour développer, si nécessaire, une réponse immunitaire. Cette équipe de l’Université de Pennsylvanie décrypte ce système de reconnaissance et d’alarme des cellules intestinales, qui s'active lorsque les parasites envahissent l’intestin. Ces travaux présentés dans les Actes de l’Académie des Sciences américaine (PNAS) décrivent toute la cascade d’événements moléculaires du microbiote en réponse à l’invasion du parasite Cryptosporidium.
Pour lutter efficacement contre une infection, le corps doit d'abord comprendre qu'il a été envahi, puis le tissu affecté doit envoyer des signaux aux système immunitaire pour combattre l'intrus. Mais pour notre système immunitaire intestinal, le défi est plus complexe : il doit être capable de contrôler les agents pathogènes tout en tolérant les signaux microbiens d'un microbiome abondant. Ce mécanisme de reconnaissance innée est crucial car une inflammation ou réponse immunitaire persistante ou incontrôlée pourrait altérer l’équilibre du microbiote avec un impact durable sur l'état nutritionnel.
Mieux comprendre ce processus de reconnaissance et de réponse aux agents pathogènes du microbiote intestinal, peut apporter de nouveaux indices sur la prévention des intoxications ou le traitement des MICI.
Les entérocytes plus que les cellules immunitaires envoient le signal d’alarme
L’étude, menée par des chercheurs de l'École de médecine vétérinaire de l'Université de Pennsylvanie, porte précisément sur l'infection par le parasite Cryptosporidium. L'équipe retrace les tout premiers signaux de « danger » émis par l’hôte infecté par le parasite, à partir des cellules épithéliales tapissant les intestins, où Cryptosporidium s'installe au cours de l’infection. Ces cellules connues sous le nom d'entérocytes, absorbent les nutriments de l'intestin, et dans ce cas elles alertent du danger via un récepteur moléculaire, NLRP6, un composant de l'inflammasome.
L’inflammasome, un complexe protéique composant du système immunitaire qui déclenche l’inflammation lors d’une « agression », est confirmé comme un système d'alarme. L’auteur principal, le Dr Boris Striepen, professeur de pathobiologie au Penn Vet rappelle ainsi que l’inflammasome comporte différents composants « comme une caméra qui surveille la porte et des capteurs sur les fenêtres » et amplifie ces signaux une fois déclenchés pour avertir l’hôte du danger. L’étude montre que les entérocytes comportent également ces différents composants et utilisent un récepteur particulier dans l'intestin comme un capteur de détection de l’infection intestinale.
Les entérocytes plus que les cellules immunitaires envoient ce signal d’alarme en cas d’infection intestinale, c’est la découverte de cette étude, au contraire des précédentes recherches qui s’étaient plutôt concentrées sur les macrophages et les cellules dendritiques, comme étant les premières à détecter les envahisseurs étrangers. Dans ce cas, les cellules épithéliales intestinales jouent un rôle clé dans la manière dont une réponse immunitaire est déclenchée et « semblent être une première ligne de défense contre l'infection ».
Contre Cryptosporidium, l'une des principales causes de maladies diarrhéiques pouvant être mortelles chez les jeunes enfants, à l’origine de la moitié de toutes les épidémies de maladies d'origine hydrique et connu pour infecter certains animaux, il n’existe aucun traitement efficace et aucun vaccin. Ces travaux, non seulement décryptent le processus de défense contre les parasites, mais suggèrent des vois thérapeutiques possibles pour le combattre. Ici, les chercheurs travaillent sur une souris modèle de l'infection humaine et identifient un lien fort entre la malnutrition et l'infection à Cryptosporidium. La relation est bilatérale : une infection précoce par Cryptosporidium et l'inflammation de l'intestin qui l'accompagne prédisposent les enfants à la malnutrition et à un retard de croissance; dans le même temps, les enfants malnutris sont plus susceptibles d'être infectés. Cette spirale expose les enfants à un plus grand risque d'infections mortelles.
En examinant l'inflammasome chez ce modèle murin et son rôle sur l'évolution de l'infection les chercheurs identifient un composant clé de l'inflammasome, une enzyme appelée caspase-1. Ainsi, les animaux privés de carpase-1 présentent des niveaux d'infection beaucoup plus élevés. Encore plus précisément, les souris dépourvues de carpase-1 uniquement dans les cellules épithéliales intestinales souffrent d'infections aussi sévères que celles qui en manquent totalement. Le récepteur NLRP6 précédemment lié au maintien du microbiome intestinal et à signalisation du danger est produit en réponse directe à une infection parasitaire et permet l’activation de carpase-1. Enfin, une cytokine spécifique, IL-18, dont les niveaux augmentent avec l’infection, participe à cette réponse de l’inflammasome : les animaux dépourvus de cette cytokine ou de la capacité de la libérer présentent alors une infection plus grave.
IL-18, une cible en puissance : lorsque les chercheurs donnent de l’IL-18 aux souris infectées, il devient alors possible de les sauver. Si ces travaux marquent une étape importante dans la compréhension de l'interaction entre le parasite, le système immunitaire et la réponse inflammatoire, de nombreuses recherches seront nécessaires pour aboutir à un vaccin contre Cryptosporidium.
«Maintenant que nous comprenons comment l'infection est détectée, nous aimerions comprendre les mécanismes par lesquels elle est contrôlée : une fois que le système a détecté un parasite, que fait-il pour restreindre sa croissance et le tuer? »
Source: Proceedings of National Academy of Sciences (PNAS) January 12, 2021 DOI : 10.1073/pnas.2007807118 The intestinal parasite Cryptosporidium is controlled by an enterocyte intrinsic inflammasome that depends on NLRP6
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